Revisione linea guida nitrosammine: FDA ed EMA
Sono state recentemente rilasciate nuove indicazioni riguardanti i livelli tollerabili di impurità connesse alle nitrosammine (NDSRIs) nei medicinali. Queste nuove linee guida forniscono, ai richiedenti e ai produttori di farmaci, un quadro di riferimento raccomandato per prevedere il potenziale mutageno e cancerogeno delle NDSRI che potrebbero essere presenti nei prodotti farmaceutici. Sono anche stati stabiliti limiti accettabili di assunzione per tali nitrosammine, al fine di garantire un livello di sicurezza adeguato.
L'EMA ha pubblicato un nuovo aggiornamento della lista delle nitrosammine, con l'inserimento di ulteriori 5 nitrosammine API specifiche rispetto a quelle già indicate da FDA,calcolati in base alla prevista categorizzazione della loro pericolosità cancerogena (CPCA).
Di seguito la lista delle 5 nuove nitrosammine.
| NITROSAMMINA | Ricercata sull'API |
|---|---|
| 3-amino-N-nitrosopiperidine | Alogliptin |
| N-nitroso derivative of rotigotine impurity B: N-(5-hydroxy-1,2,3,4- tetrahydronaphthalen-2-yl)-N-propylnitrous amide | Rotigotine |
| N-nitroso derivative of rotigotine impurity C: N-(5-hydroxy-1,2,3,4- tetrahydronaphthalen-2-yl)-N-(-2-(thiophen-2-yl)ethyl)lnitrous amide | Rotigotine |
| N-nitroso-sertraline16 | Sertraline |
| N-nitroso-varenicline, NNV (2755871-02-2) | Varenicline |
Linee Guida FDA
Le linee guida fornite dalla Food and Drug Administration (FDA) intitolate "Recommended Acceptable Intake Limits for Nitrosamine Drug Substance-Related Impurities (NDSRIs)" forniscono un quadro per la valutazione della sicurezza basata sul rischio delle NDSRIs che potrebbero essere presenti in prodotti farmaceutici approvati e commercializzati, nonché in prodotti in fase di revisione da parte della FDA.
Il documento FDA è perfettamente allineato con quanto previsto dalla linea guida dell'Agenzia Europea dei Medicinali (EMA) relativamente all’approccio di categorizzazione della potenza cancerogena per stabilire l'AI delle nitrosammine e riguardo all’introduzione dell’Enhanced Ames Test per la valutazione del rischio mutageno. L'FDA ha inoltre pubblicato i limiti per circa 250 potenziali nitrosammine API specifiche calcolati in accordo alla categorizzazione della potenza cancerogena prevista.
Rispetto alla linea guida EMA, in cui il limite per le nitrosammine ad alta cancerogenicità è di 18 ng/giorno, nella linea guida FDA tale limite è posto uguale a 26.5 ng/giorno.
Linee Guida EMA
La revisione 16 del documento EMA/409815/2020 redatto dal Comitato per i Prodotti Medicinali ad Uso Umano (CHMP) dell’ EMA introduce nuove importanti modifiche per quanto riguarda i limiti delle nitrosammine nei medicinali. In particolare, è stato introdotto l’approccio di categorizzazione della potenza cancerogena (CPCA) per stabilire l'AI delle nitrosammine.
Una delle novità più importanti riguarda proprio l’introduzione dell’ Enhanced Ames Test al fine di consentire il controllo della N-nitrosammina a 1,5 µg/giorno. L’Enhanced Ames Test è una variante del test di mutagenesi batterica tradizionale redatta da FDA. In questa variante, il test è condotto con 5 ceppi batterici di Salmonella thyphimurium ed Escherichia coli preincubati per 30 minuti con il test item in esame in presenza e assenza di attivatore metabolico.
Sono inoltre state pubblicate le AI di circa 60 nuove NDSRIs e “nitrosammine generiche”. Alcuni AI pubblicati nelle precedenti revisioni del documento sono stati aggiornati ed aumentati.
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